尽管对小儿药物开发的监管支持增加了，但赞助商仍面临道德，经济和实际限制。确实，尽管儿童约占世界人口的40％，但市场上只有10％的药物已被批准用于儿科。

儿童不是小成年人，所有孩子都不一样。特别是，两岁以下的儿童是最异构的。它们因器官发育的成熟，药物代谢酶和转运蛋白，蛋白质结合等而有所不同。

新生儿 - 从出生到第一个月的养生者，是研究最少，最脆弱的儿科人群。实际上，不到5％的小儿药物试验包括新生儿。在新生儿种群中，极度低的出生体重早产儿和完整婴儿的体重（0.5-5 kg）差异10倍（0.5-5 kg）。

新生儿缺乏临床研究导致广泛的标签处方，导致给药，给药和不良事件。2015年分析在临床药理学和治疗学PharmD和他的FDA同事Gilbert J. Burckart作者介绍，在2007年至2014年之间，共有44种产品未能通过儿童药物开发试验提交给FDA。剂量不足是10个实例中试验失败的因素。进步基于生理的药代动力学（PBPK）建模可以帮助告知首次饮食和临床研究设计。

小儿药物开发的监管景观

为了满足这一紧急医疗需求，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品局（EMA）现在需要小儿试验计划 - 小儿研究计划（PSP）和儿科研究计划（PIP），分别是一部分新药的批准过程。在FDA 2014年的“针对药物和生物产品的儿科研究一般临床药理学注意事项”的指南中，他们建议使用建模和仿真来减少小儿剂量的不确定性。PBPK越来越多地用于小儿药物开发计划，以帮助优化儿科研究设计，尤其是在0-2岁的年龄组中。

PBPK建模的简要介绍

PBPK模型描述了药物在不同人体组织中的行为。根据给药途径，可以通过血液和组织跟踪药物的过程。每个组织都被认为是一个生理室。通过将系统数据，药物数据和试验设计信息组合来确定每个隔室中药物的浓度。系统数据包括研究人群中个人的人口统计学，生理和生化数据。该药物数据包括其物理化学特性，其结合特征以及有关其代谢和溶解度的信息。试验设计信息包括剂量，管理路线，给药时间表和共同管理药物。

概述影响ADME的协变量之间的关系

在为Adme建立虚拟人口时（吸收，分布，代谢和排泄）模拟，研究组的组成相对于年龄，性别和种族，以及目标群中酶和转运蛋白的遗传组成。但是，每个因素都会影响ADME的多个要素，从而形成非线性和非单调关系。每个药代动力学参数对潜在的协变量的敏感性取决于药物以及对网络中元素的敏感性的平衡。由于药物对这些元素的敏感性有所不同，因此药代动力学的协变量变化了，无法假设“一定大小”的溶液。事先评估协变量可确保在临床研究中考虑最相关的因素和最合适的协变量模型。

PBPK建模在小儿肿瘤学药物开发中的应用

儿童癌症代表100多种罕见和超稀有疾病，估计在美国诊断出12,400例新病例。因此，这种小得多的患者人群在小儿肿瘤药物开发中提出了独特的挑战。开发针对小儿恶性肿瘤的药物还需要进行独特的试验设计注意事项，包括灵活的入学方法，适合年龄的配方，可接受的抽样时间表以及平衡对年龄分离的给药方案的需求，鉴于较小的患者人群。文献中的几个已发表的示例表明，PBPK成功地应用了在各种小儿年龄组中投射起始剂量的，以优化采样方案，采样技术（例如干血点）和计算样本量。提交包中包含越来越多的PBPK应用程序，以支持PIP计划。

要点

PBPK模型有可能改善小儿药物开发。对于两岁以下的儿童，PBPK模型可以解释肝脏体积和血流，肾脏清除率的成熟，CYP/UGT个体发育以及肠道吸收的变化。对于两岁以上的儿童，PBPK方法可以帮助解释复杂的PK并支持成人到儿科的桥接配方。尽管在开发小儿PBPK模型方面取得了进展，但它们仍在发展，尤其是对于某些系统参数“已知未知数”的早产婴儿。学术界，工业和监管机构之间的持续合作对于建立使用PBPK支持小儿药物开发的最佳实践至关重要。

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