定量系统药理学（QSP）是一门相对较新的学科，具有提高药物R＆D生产率并为整个药物开发过程的决策提供巨大潜力，从早期发现到第3阶段。QSP结合了计算建模和实验数据检查药物，生物系统和疾病过程之间的关系。QSP已经显示出增加的希望研发成功的概率通过弥合学科之间的科学差距以实现目标验证，并被赞助商和全球监管机构认可为一种有价值的科学方法，以提高人们对疾病生物学的了解，改善目标选择，并帮助确保临床试验中的药物安全和功效。
为什么要使用QSP进行首次人类试验？
QSP也可以用于有效设计人类（FIH）临床试验有助于确定起始剂量和随后的剂量升级，以确保对人类受试者的最佳保护。如果仅根据临床前数据估算FIH剂量，而没有包括基于机械模型的方法（例如QSP），则研究人员并未充分利用所有可用数据。
内源性大麻素系统治疗疼痛的综述：认可在FIH研究中使用QSP的前奏
内源性大麻素系统（EC）参与了中央和周围神经系统的许多生理过程，例如疼痛，食欲，情绪和记忆。制药行业调查了调节EC系统的活动，其可能治疗包括神经性疼痛，心血管疾病，帕金森氏病和亨廷顿氏病等多种疾病的潜力。大麻素受体CB1和CB2的鉴定，属于G蛋白偶联受体（GPCR）的超家族及其内源性脂质配体，刺激了对抑制EC代谢和运输的治疗化合物的研究。脂肪酸酰胺水解酶（FAAH），一种膜结合的丝氨酸水解酶，可降解大脑中的内源性大麻素。
从历史上看，FIH研究和早期临床试验已经进行了显着的安全记录。但是，2016年的悲剧结果BIA的FIH试验10-2474FAAH抑制剂，导致一名志愿者死亡，并为另外四种抑制剂死亡，并给其他四种症状产生了轻度至重度神经系统症状，导致欧洲药品局（EMA）修订了其有关FIH和早期临床方面的指南和早期临床方面的指南试验。尽管临床神经毒性仍然尚不清楚，但基于活性的蛋白质分析研究以确定人类细胞和组织中测试化合物的蛋白质相互作用景观表明，高剂量的BIA 10-2474可能归因于非目标的活性BIA 10-2474导致严重的不良反应。
将QSP方法纳入FIH，以避免在FIH试验中严重不良结果
去年在临床药理学和治疗学（CPT）给编辑的信中，我们提出，如果BIA 10-2474 FIH试验使用了QSP建模方法 - 对转化药物开发的常规前临床标准进行了补充，则使用可以避免审判的结果。QSP建模将为BIA 10-2474 FIH的药效范围和最大剂量提供更有意义的预测，而不是临床前动物数据。
CPT字母阐明了在EMA和制药行业如何同意新指南如何强调更好地利用临床前数据来指导理性剂量选择的研究，但它们在定义药效范围和最大剂量方面有所不同。可以在FIH研究中探索。行业和监管观点表明，只能根据临床前数据进行估算的剂量。这种立场忽略了使用QSP和其他机械建模方法的有希望的作用，这些方法可能会或可能不会使用前临床前数据。
为了验证为BIA 10-2474 FIH试验纳入QSP方法的价值，我们强调了A的结果QSP型号我们在2014年发表，确定了该领域对途径的理解差距。我们的模型有助于解释为什么选择性FAAH抑制剂PF-04457845在辉瑞（Pfizer）对骨关节炎疼痛的II期测试中失败。在没有相关前临床前动物疼痛模型的情况下，QSP模型完全基于并校准体外和人类文学数据。在PF-04457845研究中，QSP模型预测了感兴趣的靶标的大脑中有限的调节，该靶标CB1的大小将在相对低剂量的测试化合物中饱和。Based on similarity of the biomarker anandamide data from both the PF-04457845 and BIA 10-2474 studies, the QSP model’s conclusions in the 2014 FAAH inhibitor study could have forewarned that the high daily dose of BIA 10-2474 was beyond what was needed to saturate the target pharmacology.
QSP在FIH研究中的未来
我们认为，机械模型补充了转化药物研究中常规临床前标准，应由药物开发人员更广泛地采用，受监管机构的鼓励和支持，并将其包括在未来的指南中。在对我们给编辑的CPT字母的响应中，EMA中的调节器“欢迎所显示的计划”，并指出：“机械模型，导致从标准临床前程序中进一步改进预测，并使用其他药物特异性或机械机制鼓励数据或注意事项。具有更好地反映物质在人体组织中的影响并有可能提高试验参与者的安全性的相关模型将得到EMA的支持。”
在Certara，我们通常采用QSP模型 - 形式模块化和可扩展的QSP模型，每当获得新的生物学见解，以支持各种机制和适应症的临床试验设计。我们的两个QSP财团 -免疫原性和免疫肿瘤学 - 代表领先的生物制药公司的成员，他们将有助于继续并推动QSP开发的药物开发模型。
参考
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