阿尔茨海默病(AD)是美国最常见的神经退行性痴呆之一。事实上,阿尔茨海默氏症协会据预测，到2050年，65岁及以上的老年痴呆症患者人数预计将增加一倍，达到1240万。AD是由复杂的神经生物学网络和细胞功能失调引起的。这种损伤会导致神经元和突触的丧失，从而导致记忆功能障碍。在百健公司批准aducanumab之前，可用的治疗主要是对症治疗认知功能障碍。这些药物包括胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐、利瓦斯替明和加兰他明)和n -甲基- d -天冬氨酸拮抗剂(美金刚胺)。
学术界实验室和工业界广泛研究的AD的一个备受争议的机制是“淀粉样蛋白假说”。简单地说，淀粉样蛋白假说认为，认知能力下降的核心原因是大脑中淀粉样蛋白的沉积。然而，没有ad类症状的健康人大脑中也有淀粉样蛋白沉积。此外，淀粉样蛋白沉积的程度和认知能力下降的程度之间没有明显的关系，这使得药物牵引几乎不可能进行评估。请参阅Hardy和Selkoe在2002年发表的关于这一主题的科学论文中有深刻见解的评论，了解更多细节(1)。许多实验性小分子药物以淀粉样蛋白假说为目标，包括分泌酶抑制剂和分泌酶抑制剂，都已被搁置一旁。当然，还有其他不太了解的机制，包括tau机制，其中这些蛋白质成为过度磷酸化的不溶性聚集物，称为神经纤维缠结。在本博客中，我们将讨论基于淀粉样蛋白的机制。
最近批准的aducanumab代表了第一个真正的AD疾病改善治疗。Aducanumab是一种人免疫球蛋白G1 (IgG1)单克隆抗体，抗淀粉样蛋白-β通路的聚集形式。该机制旨在通过小胶质细胞介导的吞噬作用加速β-淀粉样蛋白从大脑的清除。
是什么让AD如此难以治疗?
阿尔茨海默病的病理级联恶化是一个问题，但对于真正的疾病修改治疗，它还涉及认知能力下降的机制。第三个混杂因素涉及在动物模型和人类之间转换困难，以及从健康受试者到AD患者之间转换困难。第四是认知评估的主观性，如阿尔茨海默氏病评估量表-认知亚量表(ADAS-Cog)、剑桥神经心理测试自动化测验(CANTAB)和迷你精神状态检查(MMSE)，以及围绕信号识别的困难。
在本博客中，我们建议使用一种基于模型的综合药物开发策略，最大限度地“学习和确认”涉及AD新亚博集团官网药的临床试验的性质。这些关键的考虑如下。
确保最佳的DMPK属性
确保最佳的药物代谢和药代动力学(PK)配置是至关重要的对小分子药物和biodistribution大分子的功能,作为行动的目标站点或biophase室通常是在中枢神经系统内,要求分子穿过血脑屏障(BBB)。因此，穿越血脑屏障是cns靶向药物应具有的重要吸收、分布、代谢、排泄(ADME)特征。一般来说，这些化合物应该具有CNS“相似”性质，如分子量< 400，中等亲脂性(clogP < 3)，以及氢键给体和受体的数量分别< 4和< 8，以便化合物通过BBB(2)。
设计一个穿过血脑屏障的分子并不容易。这种传输有两个组件，要么是被动的(扩散机制)，要么是主动的传输机制。几种分析方法可以单独使用和解释，也可以同时使用，从而对正在为CNS靶点开发的化合物的ADME行为做出合理的决定。血脑屏障的通透性可以通过原位脑灌注技术或体外细胞培养(如原代培养的猪脑内皮细胞或永生化细胞)来确定。转染MDR1基因的MDCK细胞系(犬肾上皮细胞)已广泛用于预测血脑屏障通透性和测定p -糖蛋白外流势。此外，确定非临床物种的体内脑/血浆比例(这与脑渗透程度有关)是业界的最佳做法。平衡药物的脑渗透速度和程度是设计最佳CNS药代动力学特性的重要因素(2)。通过血脑屏障传递大分子疗法是神经退行性疾病药物成功开发的主要障碍，也是实现有效治疗的关键。这种分子不仅必须到达大脑，还必须与药理学目标结合，以确保迅速起效和持久的反应。由于这些原因，脑渗透分子设计是至关重要的，可接受的长时间停留在生物相室。大脑运输工具的一个很好的例子是德纳里峰疗法。Denali的网站指出，以转铁蛋白受体为基础的大分子转运载体可以作为设计血脑屏障的平台。
无论是小分子还是大分子，确保作用部位的通路以及测量大脑或替代脑脊液腔内的药物浓度可以为生物相浓度提供有价值的见解。结合生物标记物在同一室测量，它们可以帮助理解剂量/浓度关系以及暴露/反应关系。
建立可信的临床药理学和转化工具
一个强大的转化策略是任何神经退行性药物开发计划的基石。有很多选择可以选择。
早期项目通常包括近端靶点参与的生物标志物和许多神经生物学标志物。由于在第一阶段试验中样本量小，有相当大的分析噪声排除了定量关系。如果易于处理，受体占位研究可以帮助确定占位的程度，这对触发有益的药理学是必要的。浓度/RO关系可以帮助EC的选择50在确定临床相关浓度方面指导剂量选择的值。
另一个翻译工具的例子是东莨菪碱挑战模型。针对胆碱能药物的研究，东莨菪碱激发研究通常在临床前和人体中进行，可以提供动物和人类之间的可译性。本研究的原则是，东莨菪碱是一种损害认知功能的毒蕈碱拮抗剂，通过东莨菪碱对该作用的逆转程度来评价研究药物的药效作用程度。这种效果是通过格罗顿迷宫学习测试(GMLT)来测量的认知状态神经心理测验组。在广泛应用的同时，该模型也充满了方法学上的担忧，包括东莨菪碱的使用安全性。
由于药物对人体的影响常常受到纵向分析的限制，临床前到临床研究的可译性常常受到方法学问题的困扰。以斑块退化为例。我们可以很容易地在长期的动物研究中设计一个观察斑块负担的实验。虽然在动物身上发现了药物诱导的斑块减少，但这些发现往往不容易转化为持续时间有限的早期临床试验。包括有意义的临床转译研究通常有助于理解剂量和暴露/反应关系。这种转化方法的一个很好的例子是一个小1 b期研究(主要)进行不同剂量的aducanumab(3),作者使用了一个18 f-labeled florbetapir放射性配体结合选择性β淀粉状蛋白质,允许调查人员直接形象广告的斑块患者使用正电子发射断层扫描(PET)。这种方法允许定量研究药物斑块负荷随时间的变化。他们的研究显示，aducanumab在时间和剂量依赖性下降低了淀粉样PET标准摄取值比(SUVR)，这一发现在FDA的有效性评估中显著体现，此外还有两个3期试验(4)。
量化策略以最大化基于模型的药物开发决策亚博集团官网
大量的建模策略已被应用于AD药物开发。这些范围从经验模型到机械模型，但也ag新亚博 以及疾病进展模型。更复杂的定量系统药理学(QSP)建模也被广泛使用。确保一个强有力的MIDD策略将确保暴露和/或剂量/生物标志物/疾病反应关系得到充分利用和解释。
188亚博 已经有了相当大的发展，并已应用于AD发展计划，应该成为MIDD战略的重要组成部分。这些工具允许人们对实验结果背后的假设进行压力测试，比如对Abeta可能的非线性生物学的质疑，淀粉样蛋白减少的不协调“甜点”理论，β淀粉状蛋白质基线和积累的速度差的影响(5)认知成果。QSP模型也可以确定广告目标高度的成功,例如,一组调查人员可以提出目标的有效性sphingosine-1-phosphate 5受体(S1PR5)作为一个潜在的广告(6)的新治疗方案。
Nick Holford主张在神经科学中建立疾病进展模型。关键前提是使用模型区分症状和疾病修饰药物效应(7)。目前认知功能评估的疗效读出包括主观测试。这些包括黄金标准ADAS-Cog。这个电池最初是用来评估认知功能障碍痴呆的。然而，在药物开发项目中，它已被广泛用于检测疾病进展的早期阶段。其他常见的电池包括MMSE和CANTAB，虽然它们无疑在大型良好规模的试验中有帮助，但在建模疾病进展时，它们存在固有的挑战。最近使用的新方法，如项目反应理论，有助于提高ADAS-Cog数据解释的精度(8)。这进一步证明了MIDD增强开发项目的重要性，该项目为大数据提供了有价值的见解。
考虑到AD的复杂性，QSP建模方法通常是最受欢迎的方法。QSP使我们能够整合知识和数据，定量描述与疾病进展相关的不同生物学和生理机制。因此,这是一个非常有用的工具,当试图理解药物的作用与不同的目标同时帮助做出决定在特定的干预措施来优化广告基于mono -或联合疗法治疗可能对QSP模型(见图1和它所代表的生态系统的广告机会)。
Certara的科学家有丰富的集成药物开发和神经系统靶点的QSP经验，包括AD，其中一个例子包括建模平台已生成的可测试的假设在认知环境恶化抑制剂和两个III期试验的不同的结果与aducanumab广告(9)。了解更多关于QSP如何通知神经退行性疾病的药物开发,请注意这个网络研讨会。
参考文献
- 阿尔茨海默病的淀粉样蛋白假说:治疗道路上的进展和问题。科学。2002;297(5580): 353 - 356。
- Rajinder Bhardwaj和Gamini Chandrasena。临床候选新药(IND)包装的最佳ADME特性。第15-28页，《章》、《东路》、《苏拉帕尼尼》，塞卡编。药物设计与开发中的adme实现技术。美国新泽西州Somerset: John Wiley & Sons, 2012。ProQuest ebrary。2015年6月11日。
- 焦平等。参考文献和靶区选择对Aducanumab 1b期PRIME研究中淀粉样PET SUV比率的影响。核医学杂志2019年1月;60(1):100-106。
- 食品及药物管理局。Aducanumab的批准基础，临床药理学审查，2021年(URL:https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2021/761178Orig1s000TOC.cfm。最后一次访问:2021年8月9日)。
- 从阿尔茨海默病的淀粉样蛋白试验中学习。使用定量系统药理学方法的虚拟病人分析。阿尔茨海默氏症疯狂的。2020; 16:862 - 872。
- 引用本文:王志强等。阿尔茨海默病的定量系统药理学模型表明，神经鞘脂失调是潜在的治疗选择。CPT Pharmacometrics系统。杂志。(2018) 759 - 770。
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- Ueckert S等。通过基于项目反应理论的药物计量模型，提高ADAS-cog评估数据的利用率。2014年8月;31(8):2152-65。
- 由于COVID-19而停止的CNS临床试验。CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2020 7月;9(7):367-370。