你知道吗?40亿处方中的84%是为仿制药写的吗?显然，仿制药是一个大生意。监管机构，如食品及药物管理局，要求仿制药制造商证明仿制药与对照药具有生物等效性。

生物等效性(BE)研究也可以用于药物的药物变体。这些药物变化可能包括生产场所、原料供应商的变化，或配方的微小变化。进行生物等效性研究既费时又昂贵。在这篇博文中，我将讨论另一种方法——A级考试IVIVC（体内外可以支持对BE研究的豁免，以节省时间和金钱。

IVIVC是什么?

当赞助商对一种药物做出改变时，监管机构需要几项支持证据来证明该产品仍然是安全有效的。这些证据包括:

• 质量总体概述
• 批处理数据
• 稳定性数据
• 水平一个IVIVC

IVIVC是建立在一个前提上的在体外药物溶解特性可以作为BE研究的替代品。这种类型的分析对发起者很有吸引力，因为溶出度测定比临床试验更便宜和更快。它还提供了一种保证，即在药物的整个生命周期内，患者都能保持积极的利益/风险平衡。ivvivc有几个级别。它们是:

水平相关

IVIVC将整个在体外和在活的有机体内配置文件具有监管相关性，称为a级相关性。这一级别的相关性是相关性的最高类别，表示点对点的关系在体外溶解速率和在活的有机体内从剂型输入药物的速率。

A级相关性是最优的，因为它可以允许生物豁免生产场所、原材料供应商和配方的微小变化。A级关联的目的是定义两者之间的直接关系在活的有机体内测量的数据在体外仅溶出速率就足以确定该剂型的生物制药速率。

B水平相关

B级IVIVC是基于统计矩分析的原理。在这个相关性水平中，平均值在体外溶解时间(联合化疗体外)的平均值比较在活的有机体内停留时间(MRT)或平均值在活的有机体内溶解时间(联合化疗体内)．B级相关性并不能唯一地反映实际情况在活的有机体内等离子体水平曲线。同时,在体外来自这种相关性的数据不能用来证明质量控制标准的极端。因此，它对监管目的的作用最小。

C水平相关

C水平相关性将一个溶出时间点(t50%、t90%等)与一个平均药代动力学参数如AUC(浓度-时间曲线下的面积)、T_马克斯（的时间后政府的药物当的最大等离子体浓度是达到了)或C_马克斯(峰值浓度)。这是最弱的相关性。吸收与溶出之间仅建立了部分关系，不能反映血浆药物浓度时间曲线的完整形状，而血浆药物浓度时间曲线是决定药品性能的关键因素。

由于其明显的局限性，C级相关性在预测方面的用处有限在活的有机体内药物的性能。在配方开发的早期阶段，在选择试点配方时，C级相关性是有用的。放弃一个在活的有机体内生物等效性研究(生物豁免)通常是不可能的。

多水平C相关性

这个水平指的是一个或多个感兴趣的药代动力学参数(C_马克斯(AUC，或任何其他合适的参数)和在溶出度剖面中几个时间点的药物溶解量。多重C水平相关性可用于证明生物豁免，前提是该相关性已通过一个或多个感兴趣的药代动力学参数在整个溶出度剖面上建立。多个C级关联应基于至少三个溶解时间点，涵盖溶解剖面的早期、中期和晚期。当同一参数在每个时间点实现多个C级关联时，也可以发展为a级关联，从而对在活的有机体内可以评估溶解变化的表现。

D水平相关

这不是一种正式的关联。它是一种半定量(定性分析)和等级顺序相关，并没有被认为对监管目的有用。它可以在配方或加工过程的发展中起到辅助作用。

如何从药物溶解谱预测PK参数?

这可以通过首先建立某一特定原料药的IVIVC模型，以及在配方开发中使用的不同释放率的一系列配方的释放技术来实现。当目标制剂(或上市制剂)有新的变化需要批准时，使用IVIVC模型预测现有制剂的血药浓度与时间分布，以及相应于10%下限和10%上限的溶出度分布。

以下药代动力学参数C_马克斯和AUC，然后可以从预测的目标浓度-时间曲线、上限(UL)和下限(LL)计算。C_马克斯计算各曲线(UL/LL、UL/target、LL/target)之间的AUC比值。最后，这些数据用于评估药物批次之间是否具有生物等效性，以及拟议的溶出限是否得到适当支持。最重要的是，该分析揭示了拟议的配方更改是否会显著影响药物的质量、安全性或疗效。

有什么工具可以帮助我做这项工作?

的IVIVC工具包WinNonlin是一种软件工具，可用于开发FDA指南中列出的a级ivvc相关性在体外剂型的溶出概况在活的有机体内PK概要文件。药代动力学家和制剂科学家可以使用它:

• 使用IVIVC为昂贵的生物等效研究的生物弃权生成支持数据
• 支持反卷积和卷积方法
• 一次在多个响应上运行多个输入
• 通过IVIVC向导轻松管理数据和工作流
• 使用自定义相关方程
• 评估Levy地块溶解试验的时间尺度
• 在图中总结反褶积和相关结果

观看这个网络研讨会了解更多!

我们与药品和保健产品监管机构(MHRA)的Terry Shepard博士主持了一个网络研讨会。观看本次网络研讨会，了解IVIVC的监管应用，包括规范设置和生物豁免。她还解释了以下含义:

• 红外参考配方的选择
• 选择测试MR配方
• 研究设计
• MR配方程序设计

陪同谢博德博士的是来自Certara的Venkateswari Muthukrishnan博士，他介绍了一个案例研究，其中IR数据被用来估计UIR，并进一步发展了IVIVC模型来选择最优配方。我希望你能看一下，并在评论区告诉我你的想法!