抗体药物偶联物(ADC)是一种消除肿瘤细胞的独特方法，是肿瘤治疗中未充分利用的免疫疗法选择，无论是单药治疗还是联合治疗。FDA首次批准ADC是在2011年，当时Seattle Genetics公司推出了brentuximab vedotin(注册商标Adcetris)(1)。
ADC的开发具有内在的挑战性，因为它需要“生物学”和“小分子”思维模式之间的密切合作。在许多方面，这两种本质上不同的学科的融合是必须的，以确保最佳的思维支持ADC的开发计划。也许是保罗·埃利希的“魔弹”概念的现代最好诠释，ADC的使用导致抗体与肿瘤细胞表面的抗原结合。与抗原的复合物很快就内化在细胞内。然后抗体释放细胞毒素，导致细胞死亡。根据使用的连接剂类型，在凋亡细胞死亡之前可能有一个额外的溶酶体蛋白水解步骤。ADC工程代表了先进的分子科学，需要仔细考虑上游的发展，我将在这篇博客中反思其中的一些。
启用智能发现
在确定可行ADC时，首先要考虑的是发现阶段。在传统的开发中，人们遇到的是从发现到开发的专业知识以技能为中心的线性排序。然而，ADC的发现可能更为独特，因为必须仔细考虑资产的一些下游后果。关键是要确保组装正确的组件，因为它涉及到单克隆抗体、连接子和有效载荷。一旦确定了资产，重新进行组装就变得相当棘手。连接器的选择与有效载荷同样重要。通常，对有效载荷的关注多于对连接器本身的关注，这可能导致相当大的开发延迟。
以维多汀(1)为例，它是一种抗CD30的抗体-药物结合物。在这里，cAC10通过硫醚键与SGD-1006结合。因此，ADC有三个关键成分，一种针对hCD30的嵌合IgG1抗体cACIO，一种抗微管剂单甲基auristatin E，以及一种可将两者以共价键连接的可剪切连接剂。可以想象，这些成分的测序和工程可以影响ADC的人体生物分布和药代动力学。这可能很好地决定了ADC的安全性和有效性。在这种情况下，药物开发人员早期关注的是药物与抗体的比率。从发现的角度来看，人们希望一种高效(即有效)的有效载荷具有较高的药物与抗体的比例。当然，另一个关键方面是连接子，其目标是找到一种肿瘤选择性连接子，以改善靶向性，以及一种在体循环中稳定的连接子。
开发分析化验
有人可能会认为发展生物分析方法就像描述任何新分子的药代动力学一样简单。adc有小分子和大分子组成。因此，这导致了一个非常独特的特征的临床药理学档案。注意需要量化的分析物种。
分析物可能包括偶联抗体，偶联有效载荷，总抗体(偶联和未偶联)，以及未偶联抗体和未偶联有效载荷(或小分子术语中的“自由有效载荷”)。困惑吗?更令人困惑的是，用一种单一的分析方法来分析所有这些问题是不太可能的。因此，在整个开发过程中，每种方法都需要经过确认和验证。
那么，我们测量的是什么呢?它是简单的。我们有了一个三组分的新分子。因此,
- 总抗体是ADC抗体相关药代动力学的最佳反映
- 偶联抗体反映ADC的活性浓度
- 偶联药物是与抗体相关的活性药物的估计值
- 游离药物反映了药物种类的效力和对毒性的影响。
不要忘记小分子!
adc的制造商大多是生物技术企业，在生物制品开发方面有很强的专业知识，他们可能不完全理解小分子开发的细微差别。当然，反之亦然!这并不是他们专业知识的反映，而是反映了生物制剂和小分子非临床和临床特征之间的内在差异。临床前和临床试验的一个广泛的电池是小分子所需的组件,包括但不局限、药物相互作用的评估,具体的数量,和其他因素内在和外在因素可能影响的药物动力学和biodistribution链接器和负载。最令人担忧的是，当细胞毒有效载荷从ADC释放出来时，其行为就像一个典型的小分子，因此会受到药物代谢酶和转运体的各种影响及其干扰。那么，什么是ADC的许可?它是两个平行过程的结合，ADC的药物丢失和ADC本身的分解代谢。
因此，了解adc的吸收、分布、代谢和排泄(ADME)过程、消除途径、特定人群研究、药物相互作用和任何可能改变这些有效载荷的药代动力学暴露的协变量只是几个关键考虑因素。在抗体组分的情况下，它们进行解结合到一个未结合的抗体，分解代谢为氨基酸并进行消除。通常出现的药物开发问题类型包括，但绝不是一份详尽的清单，连接器的稳定性，组织分布位置，活性和毒性代谢物的潜力，药物相互作用的潜力，改变的生物分布，物种特异性或缺乏，有效载荷的QT延长潜力(不要忘记hERG心脏安全测试!)，当然，剂量选择的面包和butter翻译挑战。
综上所述，连接剂和有效载荷的选择显然取决于效力和安全性考虑。大多数使用的细胞毒素是天然提取的或合成的，以及对微管有明确作用的细胞毒素(如maytsinoid或auristatin衍生物)。将细胞毒有效载荷与抗体连接的连接物与有效载荷本身同样重要，如果不是更重要的话，因为它们需要在体循环中保持稳定，以便将有效载荷释放到所需的作用部位，即靶细胞中的胞质溶胶。过早释放将意味着与系统安全考虑作斗争。
转化策略
这可能是最重要的发展考虑，因为它涉及到实现凋亡癌细胞死亡所需的特异性和靶向性，而不需要全身毒性。鉴于ADC的目的，我们的研究重点是肿瘤细胞上的靶受体的表达。由于高有效载荷和因此而增加“高”剂量的风险，对治疗窗口的考虑是不言而喻的。收集生物标记物来描述作用机制，扩大治疗边缘(确保剂量不过高)，或帮助选择目标患者群体，这些只是潜在影响的几个例子。
Fuh等人的工作是一个很好的例子，利用生物标记物来表征adc的作用机制和药代动力学(2)，其中作者评估了抗cd22和抗cd79b adc消耗增殖的食蟹猴B细胞的能力。在这方面，他们测量外周血Ki-67+ B细胞浓度作为感兴趣的生物标志物。他们的发现表明，与未结合抗体相比，adc导致血液中b细胞耗竭的时间延长。有趣的是，尽管ADC的全身暴露量较低，但这种效果还是实现了，这表明ADC和未偶联抗体的药效效应差异是由不同的MOA介导的，而不一定是暴露量。这个例子之所以与这个讨论相关，是因为生物标志物的利用不仅显示了作用机制的价值，而且还解释了PK/PD谱的差异。某些科学家在包括adc在内的复杂生物制剂方面有相当丰富的经验。如果我们可以帮助您的发展需求，请与我们联系。
参考文献
- Brentuximab vedotin概述批准基础(美国FDA)。URL:https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/125388_adcetris_toc.cfm(2021年6月22日生效)。
- 李丹丹，李志强，李志强，等。抗cd22和抗cd79b抗体药物结合优先靶向增殖的B细胞。Br J Pharmacol 2017; 174:628-40。