定量系统药理学（QSP）是一门相对较新的学科，具有极大的潜力，可提高制药研发生产率，并为从早期发现到第3阶段的整个药物开发过程提供决策依据。QSP结合了计算模型和实验数据研究药物、生物系统和疾病过程之间的关系。QSP已经显示出增加产量的希望研发成功的概率通过弥合学科之间的科学差距，使目标验证成为可能，并被赞助商和全球监管机构认可为一种有价值的科学方法，以增进对疾病生物学的理解，改善目标选择，并帮助确保临床试验中的药物安全性和有效性。
为什么使用QSP进行首次人体试验?
QSP也可用于高效的设计First-in-Human(富士康)临床试验有助于确定起始剂量和随后的剂量增加，以确保对人体受试者的最佳保护。如果仅根据临床前数据估算FIH剂量，而不包括QSP等基于机械模型的方法，则研究人员没有充分利用所有可用数据。
治疗疼痛的内源性大麻素系统综述：支持QSP在FIH研究中应用的前奏曲
内源性大麻素系统（EC）参与中枢和外周神经系统的许多生理过程，如痛觉、食欲、情绪和记忆。制药行业已经对调节EC系统活性进行了研究，以发现其治疗多种疾病的潜力，包括神经病理性疼痛、心血管疾病、帕金森病和亨廷顿病等。大麻素受体CB1和CB2属于G蛋白偶联受体（GPCR）超家族，其内源性脂质配体的鉴定刺激了对抑制EC代谢和转运的治疗性化合物的研究，例如脂肪酸酰胺水解酶（FAAH），一种膜结合的丝氨酸水解酶，可降解大脑中的内源性大麻素。
从历史上看，FIH研究和早期临床试验都有着显著的安全记录。然而，2016年的悲剧性结局关于BIA 10-2474的FIH试验这导致了欧洲药品管理局(EMA)修订了关于FIH和早期临床试验的临床前和临床方面的指南。虽然临床神经毒性仍不清楚,基于活动的蛋白质分析的研究来确定蛋白质交互景观测试化合物的人类细胞和组织下,表明高剂量的10 - 2474管理可能归因于脱靶BIA 10 - 2474的活动导致严重的负面影响。
在FIH试验中纳入QSP方法以避免严重不良结果
去年，在临床药理学和治疗学(CPT)致编辑的一封信中，我们提出，如果在BIA 10-2474 FIH试验中使用QSP建模方法(它补充了转译药物开发中的常规临床前标准)，那么该试验的灾难性结果本可以避免。QSP模型对BIA 10-2474 FIH的药效学范围和最大剂量的预测比临床前的动物数据更有意义。
CPT信函说明了尽管EMA和制药行业就新指南如何强调更好地利用临床前数据指导FIH研究的合理剂量选择达成一致，但他们在定义FIH研究中可探索的药效学范围和最大剂量方面的观点不同。行业和监管机构的观点表明，FIH剂量只能根据临床前数据进行估算。这种立场忽视了使用QSP和其他机制建模方法的前景，这些方法可能使用也可能不使用临床前数据。
为了验证将QSP方法纳入BIA 10-2474 FIH试验的价值，我们强调了QSP模型我们在2014年发表了一篇文章，指出了该领域对该途径的理解存在的差距。我们的模型有助于解释为什么选择性FAAH抑制剂PF-04457845在辉瑞治疗骨关节炎疼痛的II期试验中失败。在缺乏相关的临床前疼痛动物模型的情况下，QSP模型完全是基于和校准的在体外以及人类文献数据。在PF-04457845研究中，QSP模型预测了大脑中感兴趣的靶点CB1的有限调制——其幅度将在相对低剂量的测试化合物中饱和。基于PF-04457845和BIA 10-2474研究中生物标志物anandamide数据的相似性，QSP模型在2014年FAAH抑制剂研究中的结论可能预先警告，每天的高剂量BIA 10-2474超出了饱和靶标药理学所需的剂量。
QSP在FIH研究中的未来
我们认为，在转化药物研究中，机制模型是对传统临床前标准的补充，应该被药物开发人员更广泛地采用，受到监管机构的鼓励和支持，并纳入未来的指南。在回应我们CPT给编辑的信中，EMA的监管机构“欢迎所显示的倡议”，并表示，“机制模型导致进一步完善的预测，从标准的临床前程序和使用额外的药物特异性或机制数据或考虑，鼓励。”有潜力更好地反映一种物质在人体组织中的作用并有可能提高试验参与者安全性的相关模型将得到EMA的支持。”
在Certara，我们通常采用QSP模型——形式模块化，只要有新的生物学见解，就可以扩展——来支持各种机制和适应症的临床试验设计。我们的两个QSP财团免疫原性和免疫肿瘤学-代表来自领先生物制药公司的成员，他们将帮助继续并推进QSP药物开发模型的开发。
参考文献
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