复旦大学华山医院一期副研究员、乌普萨拉大学访问学者陈元成
Certara最近在中国举行了第一次虚拟的凤凰用户小组会议。在为期三天的会议中，与会者从Certara的专家那里了解了具体的Phoenix工作流示例、更新2021欧洲杯亚博 路线图、最新V8.3版本概述等。这个博客是我的主题演讲的总结。讨论了中国药代动力学/药效学（PK/PD）建模与仿真的必要性和应用。
药代动力学和药效学的建模与仿真是目前药物开发领域最激动人心的跨学科前沿之一。本博客的目的首先是解释药物动力学的基础知识，即研究药物如何受到身体的影响，以及相关药效学领域的基础知识，即研究药物如何影响身体。然后，我们将详细了解如何通过模拟对这两个领域进行建模和研究，以帮助我们更好地了解在无法直接进行临床试验的情况下药物的安全性和有效性。
PK/PD通过数学建模连接PK和PD，用于描述药物随时间的作用，可用于发现影响药物作用的因素并进行定量评估。PK和PD都可以通过基于经验观察的传统方法进行研究。我们可以直接测量体内药物浓度随时间的变化，或者直接观察给药后不同生理参数随时间的变化。然而，这样的研究既耗时又耗资源，甚至可能不可行。另一方面，建模提供了一个过程，通过该过程可以获得现实世界问题的数学解。建模有助于理解复杂系统行为，其应用包括设计实验系统、模拟现有系统以及根据实验结果获得更精确的理论解。
类似地，模拟提供了一种更快、更经济的替代方法在活的有机体内研究或临床试验。模拟是指对现实世界进行虚拟化，以找出过去事件发生的原因，或预测未来事件。它对于概念化不同的场景和观察这些场景对系统结构和行为的影响特别有用。仿真还可以用来确定变量之间的关系，并解释哪些变量更重要，以及它们如何影响其他变量以及整个系统。
在PK/PD分析中，建模和仿真都是常用的方法。一方面，模型有助于描述数据变化的趋势。通过建模可以获得PK或PK/PD参数。另一方面，通过模拟，可以了解给药剂量、给药频率等因素(如体重)对药物浓度或疗效的影响。通过建模，我们可以捕获浓度-时间和效应-浓度关系，同时可以使用模拟来获得剂量持续时间和效应-时间曲线，为优化尚未实际测试的剂量方案提供有用的信息。
PK/PD建模和仿真研究还有许多其他优势。某些基于人群的特殊临床试验更难进行（例如，涉及儿童的试验），通常鼓励基于将成人数据外推到儿童的模拟研究。这种方法可以同时加速药物研究和降低研究成本。
在进行建模时，可以使用各种不同的PK/PD模型，包括PK模型、生理药代动力学（PPK）模型和生理药代动力学（PBPK）模型，以及PD模型（包括E最大值型号，S-E型最大值模型，基于机制的模型(如间接效应模型)，以及系统药理学模型)。制药公司已经使用这些方法获得了FDA的批准。
监管者对建模和仿真研究持乐观态度。中国监管机构国家医药产品管理局（NMPA）鼓励赞助商在开发新药时使用建模和模拟，尤其是在儿童中。PK/PD建模和模拟研究的最佳实践详见《抗肿瘤药物、抗结核药物和用于治疗急性心力衰竭的药物临床研究技术指南》。
接下来，让我们进一步了解PK/PD建模和仿真的不同软件解决方案。在Phoenix WinNonlin软件包中，建模和仿真功能嵌入在同一模块中。只需选中软件界面中的复选框，即可在模式之间切换。
更具体地说，PK/PD建模和仿真通过五个步骤进行：
- 导入和处理数据，
- 从模型库中选择PK或PD模型或构建基于机制的PK/PD模型
- 使用非线性回归或非线性混合效应建模方法估计参数
- 利用参数扫描和灵敏度分析技术探索模型动力学
- 模拟不同的药物递送场景以检验假设。
WinNonlin软件提供多种药代动力学/药效学分析工具，其图形界面特别适合初学者建模。总之，建模和仿真是药物发现和开发、降低研究成本和提高研究效率的有力工具。要看到菲尼克斯的行动，现在请求一个演示: