抗体药物偶联物(adc)是通过连接器将小分子药物与抗体结合而成。该抗体选择性地靶向肿瘤细胞，并在细胞内释放细胞毒药物，杀死癌细胞，同时不伤害健康组织。虽然一些adc已获批准，但仍有许多未解之谜，例如药物之间相互作用(ddi)和剂量限制毒性。在这篇博文中，我将讨论如何做到这一点PBPK模型可以帮助描述adc的药代动力学。
adc的景观
如今，大多数拥有生物制剂项目的制药公司都有ADC项目。目前，美国食品和药物管理局(FDA)批准了三种adc，大约40种处于临床试验中，还有很多处于研究中。然而，目前市场上只有adcetris和kadcyla两款。这种新的、科学复杂的治疗方法预计将极大地影响肿瘤学市场。根据这份题为《2020年全球抗体药物结合物市场展望》的报告，到2020年，ADC市场预计将达到约127亿美元。
在虚拟患者中进行研究预测药代动力学/药效学
Certara的SIMCYP模拟器是一种复杂的PBPK建模和仿真平台，用于确定一体式剂量选择，预测DDI，了解特殊人群的药物处理，包括儿科患者，以及向虚拟种族群体的桥梁。Simcyp模拟器越来越多地用于通知药品标签语言，并从美国FDA，欧洲药品局和日本药物和医疗器械机构的监管验收。
SIMCYP全身仿真方法可以预测使用实验室衍生数据的小分子和生物学药物的药代动力学和药效学。该模拟器包括一组独特的遗传，生理和流行病学数据库，便于模拟不同人口统计和种族的虚拟群体。
adc的支持机制建模
ADC的两侧的PBPK建模抗体分子和小细胞毒性的同时尚未完成。Certara的新SIMCYP模拟器ADC模型是在SIMCYP联盟的要求开发的。这种新的SIMCYP PBPK模块允许研究人员研究不同群体的虚拟科目，以确定它们如何响应特定的ADC。这些数据对肿瘤患者尤其重要，肿瘤患者通常同时服用多种药物。这些化疗药物中的一些可以抑制ADC释放的有毒小分子的间隙，导致高于预期的暴露和潜在不良事件，从而保证DDI对ADC的研究。
SIMCYP模拟器中的该新型ADC模块有助于临床前ADC和DDIS的机制驱动的建模，表征和仿真研究。大抗体分子和小细胞毒药分子都以集成的PBPK方法同时进行建模。该工具包括ADC物种的欺诈型号在活的有机体内， ADC或抗体渗透到肿瘤的机制模型，靶介导的药物配置模型在血浆，淋巴结，正常组织和肿瘤，渗透性有限的肿瘤模型释放有效载荷与摄取和外排转运体，模型显示延迟释放有效载荷。此外，ADC在体内不同部位的清除和相关的有效载荷释放可以用来评估剂量限制毒性。
帮助患者获得更好的肿瘤治疗
此新模型目前正在使用Simcyp Consortium成员使用。随着市场增长，ADC计划将需要复杂的目标模型，以帮助表征其药物的性格和预测潜在的DDI。本ADC模型提供的附加数据将允许赞助商改进其临床试验设计和药物开发计划。随着PBPK建模证明在某些情况下，可以帮助减少药物开发成本，因为PBPK造型消除了在某些情况下需要额外的临床试验。
Simcyp模拟器多年来一直受到赞助商和全球监管机构的信任。它经常被用来告知药品标签语言，使患者和付款人都受益。因此，Simcyp联盟成员要求Certara在其现有PBPK专业知识的基础上开发一个模型，使他们能够分析ADC内的大分子和小分子对机体的影响。以前从未创建过这种类型的复杂模型。Certara的Simcyp团队成功开发了一种工具，以更机械的方式促进临床前adc和ddi的建模、表征和模拟研究。它应该有助于将更安全、更有效的adc推向市场。
进一步阅读
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*此帖子由Suzanne Minton收到编辑支持。
要了解更多关于PBPK模型如何用于支持药物开发的信息，请观看我的同事Karen Rowland Yeo博士关于这个主题的网络研讨会。
