拉杰什·克里希纳博士
流行病本质上是破坏性创新的绝佳素材。它们迫使你跳出框框思考。整个医疗机构都在抗击COVID-19的第一线，有些机构比其他机构更直接地参与其中。如果你是生物技术公司或学术实验室的科学家或临床医生研究员，你可能会想，“我怎样才能在拯救人类生命方面发挥真正的作用?”你可能会找到可靠的方法来促进人类健康。答案可能就在你的书架上!克雷格·雷纳团队在一篇关于无国界思维创新的开创性评论中举例说明了这些行为。
Rayner CR, Smith PF, Hershberger K, Wesche D.优化COVID-19候选疗法:思考无国界。2020年3月25日。doi: 10.1111 / cts.12790。
如果你有一种分子正在开发中，或者有一种药物已经在临床使用，你应该考虑以下10个问题。
1.我的候选药物对新冠病毒-19患者有潜在疗效吗？
这是到目前为止最重要的第一步。现在，你可能会想，“哦，哇，我们把所有东西都扔向这个病毒，希望它能起作用。”好吧，这是一种方法，但这种经验性策略最终可能会浪费宝贵的资源而没有什么回报。
创新逐步发生。例如，苹果手持设备的故事就是如此，每个版本都在不断创新。同样，在研究COVID-19的治疗方法时，我们的想法是从每一个步骤中学习。更谨慎的方法是了解你的药物是如何起作用的，以及在冠状病毒的新兴生物学中是否有什么东西值得你的药物研究。看看你的药物是如何工作的，靶点参与的近端标记物和任何远端下游标记物。药理学的连续统一体可能会提供一些有趣的线索，让你知道你的化合物是如何起作用的，以何种方式起作用。
2.我的药物能抑制SARS-CoV-2吗?如果能，抑制的浓度是多少?
一旦你有证据表明你的药物可能有效，但不确定其作用机制，即，药物是否直接影响病毒或影响下游药理学中的某些东西，下一步是运行基于细胞的孵化体外SARS-CoV-2分离株的检测。该测试将产生抑制浓度值（或IC）50你的药物的价值)。这有助于你理解两件事，一，是否通过外推你可以达到临床等效浓度来测试你的概念在人类，二，了解你的药物是否有直接效果。一个很好的例子是姚和同事一起识别IC50羟基氯喹。
姚X，叶F，张M，等。羟基氯喹治疗严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）的体外抗病毒活性和优化剂量设计的预测。临床感染疾病。2020;pii:ciaa237。https://doi.org/10.1093/cid/ciaa237[打印前的Epub]
3.我能将我的体外研究结果转化为人类药物效应吗?
而体外活性是有帮助的，它代表了一个人工系统，在这个系统中病毒直接暴露于药物。从我们在肿瘤学和神经科学的学习中，人类的可翻译性受到许多不同因素的控制，包括药物以有意义的浓度到达其作用部位的能力。参考工作布鲁斯·利特曼我在近十年前就开始强调可翻译性的首要原则。此外，由于病毒正在对宿主反应造成严重破坏，因此可能会有其他因素发挥作用。根据目前的数据，你可以选择对药物是否能够icit是一种临床效果。此类模型有助于决策，模拟有助于校准预期的假设情景，以确保该练习背后的假设是透明的。请记住，模型的好坏取决于它所基于的数据和假设。更明智的实验会导致模型产生现实的输出。
利特曼B和克里希纳R。转化医学和药物发现。剑桥大学出版社，2011年（网址：https://www.cambridge.org/us/academic/subjects/life-sciences/biotechnology/translational-medicine-and-drug-discovery?format=HB)．
4.我是否有安全性和接触裕度来在人体内安全测试该概念？
如果你有一项资产已经在临床开发中，那么你可能已经确定了一种通常安全且耐受性良好的剂量和方案，以在新冠病毒-19患者的临床试验中进行评估。另一方面，如果你有一项临床前资产，请注意目前了解的新冠病毒-19患者的症状学，并确定是否从这个角度来看，你的化合物需要独特的考虑。例如，如果你有一种化合物在动物身上显示出心血管毒性，你可能需要加强监测，因为新冠病毒-19的共同发病之一是心脏病。你还可以从与FDA或适用的当地医疗机构取得一致的测试计划中获益h当局。
5.我如何选择剂量和给药方案?
一旦你有了IC50针对SARS-CoV-2分离株，您可以利用简单的建模工具，如基于生理的药代动力学(PBPK)建模，以选择用于临床试验的剂量和方案。他们协助确定不同剂量“如果”情况下的药代动力学暴露覆盖率。更复杂的模型，包括药物-疾病模型(参考卡莫尔和同事)将利用药物的其他特性，包括潜在的安全特性，否则可能会限制对人体剂量范围的充分探索。它们一起帮助你形象化治疗窗口，以数学的方式布置，但足够容易解释输出。您还可以获得预测区间，这些区间可以帮助您确定可以达到预期效果的精度。帕特里克•史密斯同事们最近写了一篇优秀的评论，帮助人们形象地认识到在新冠病毒-19的背景下剂量和时间安排的重要性。
史密斯私人有限公司多兹米，宾利D，杨K，雷纳C．剂量将是重新利用COVID-19抗病毒药物的一个关键成功因素。Br J clinical Pharmacol. 2020年4月17日doi: 10.1111 / bcp.14314。[打印前的Epub]
Kamal马描述奥司他韦神经氨酸酶抑制对流感病毒进展影响的药物-疾病模型。Antimicrob Agents Chemother. 2015;59(9): 5388‐ 5395.
6.我如何选择成功概率最高的患者群体？
与COVID-19相关的众多症状和共病使选择合适人群的药物变得复杂。如果你基于最好的科学和生物学的合理性做出选择，它们也提供了一个机会。目前，易患COVID-19的敏感人群包括老年人、潜在心血管或呼吸系统疾病、糖尿病、肾脏疾病和免疫功能低下者(请参阅CDC指南并查看这些指南的更新，因为它们提供了一个新兴的知识库，将有助于您的研究)。基于生物学上的合理性，你的药物对轻度疾病、中度疾病和/或严重疾病的患者都有效。选择合适的人群将帮助你理解渐进创新的生物学和潜力。您可能还需要考虑一些可以丰富您的试验设计的因素。这与“学习并确认”的格言是一个好兆头。我们正处于这个设计的学习阶段，所有人都在其中。
7.我应该使用什么比较器?
您的药物的最终目标是监管成功。从这个角度来看，您必须设计您的试验，以便它提供一个可接受的安全性和有效性证据。由于目前没有针对新冠病毒-19的标准治疗，最谨慎的设计是一项随机、安慰剂对照试验。然而，有许多推定的标准护理选择正在出现，最显著的是remdesivir。通过clinicaltrials.gov网站进行挖掘，可以了解目前正在注册或正在进行的临床试验类型。有许多先例要考虑，最值得注意的是流感和达菲作为护理标准的出现。Certara的科学家们一直是达菲研发的前沿和中心，他们的工作由卡莫尔等人提供了这一重要框架。
Kamal MA、Smith PF、Chaiyakunapruk N、Wu DBC、Pratoomsoot C、Lee KC、Yi Chong H、Nelson RE、Nieforth K、Dall G、Toovey S、Kong DCM、Kamauu A、Kirkpatrick CM、Rayner CR。跨学科药理学将奥司他韦药理学、流感流行病学和卫生经济学联系起来，为在流行病中使用抗病毒药物提供信息。英国临床药理学杂志2017；83:1580–1594.
8.我应该考虑哪些端点？
有许多终点需要考虑，包括死亡率、死亡时间、住院时间、出院时间、症状等。这些在美国食品药物管理局以及当地卫生部门的其他指导方针考虑包括所有与药物作用机制相关的探索性生物标志物和基因组标记。这将帮助你向监管机构陈述完整的情况，即使它们的影响可能是未知的。现实世界的证据提供了一个加速注册的途径，基于令人信服的证据权重。
FDA行业指南。COVID-19:开发治疗或预防药物和生物制品:https://www.fda.gov/media/137926/download．
9我如何将我的产品与竞争对手区分开来？
有许多决策分析工具可帮助您评估您的药物如何从包装中脱颖而出。您还可以利用基于模型的荟萃分析挖掘随机临床试验数据库，审查竞争性症状评分或其他临床终点。这些决策分析工具可帮助您在不确定的情况下做出决策选择ty，导致更好的质量决策。请参阅波兰比尔还有我自己。
Krishna R，波兰B.《将决策分析应用于新冠病毒-19和未来大流行的药物开发》，2020年。网址：//www.updraftapp.com/2020/04/30/applying-decision-analysis-to-drug-development-for-covid-19-future-pandemics/?ap=IDD&UTM_LeadSource=
10我如何从监管角度确保临床试验的运营成功？
许多监管指导文件已迅速发布，以便于在您开展临床试验时了解监管机构在寻找什么。FDA有一个专门介绍新冠病毒-19资源的网页，还有临床试验设计和执行的试验级指南(https://www.fda.gov/media/137926/download).
拉杰什·克里希纳博士
Rajesh在默克、安万特和百时美施贵宝拥有超过20年的药物开发经验，过去曾在产品价值提升和定量临床药理学方面发挥领导作用。他在托马斯·杰斐逊大学担任治疗学兼职助理教授。
Certara能为你做什么？
我们是药物开发咨询专家，提供广泛的资源，为您的新冠病毒-19患者候选资产提供最精简、最快速的开发途径。
联系我们欲获得进一步帮助。要利用电子工作台上羟基氯喹、洛匹那韦/利托那韦、氯喹和阿奇霉素的应用，请查看新冠病毒-19药理学资源中心．
