3个关键提示，以设置您的儿科项目成功与儿童赛跑法案
作者Lynne Georgopoulos, RN, MSHS, RAC, Certara监管策略副总裁
2020年8月18日，对《儿科研究与公平法案》(PREA)进行修订的加速治疗与公平研究(RACE)生效。随着《儿童竞赛法案》的颁布，FDA现在被授权要求赞助商提交一份商定的初始儿童研究计划(iPSP)，其中包含一份原始NDA或BLA肿瘤产品，该产品可能针对儿童癌症的生长或进展。具有孤儿指定适应症的新癌症疗法将不再豁免PREA。
iPSP必须包括计划的儿科调查大纲和任何计划的延期或放弃申请，并附有支持文件。根据FDA的指导，申办者必须在第二阶段会议结束后不迟于60个日历日提交iPSP。
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儿科肿瘤学前景
癌症是美国（美国）儿童中疾病死亡的主要原因。［1］每年，大约15,000［2］父母们会听到这样的话——“你的孩子得了癌症。”尽管儿童癌症很罕见，但发病率一直稳步上升，从1980年的14.4%上升到2015年的19.2%［3］
白血病（28％），脑和中枢神经系统（CNS）肿瘤（26％）和淋巴瘤（8％）包含大多数儿科癌症。手术，化疗，放射治疗和干细胞移植是用于治疗这些癌症的前线疗法。虽然这些疗法大大改善了总体5年的生存率至约80％，但生存率可以以心肺和肺部损伤，不孕，认知障碍，增长赤字，听力造成一些显着的长期影响（晚期效应）。损失，以及在生活中稍后的二级癌症的可能发展。［4］
在了解儿童癌症的基因组景观方面取得了重大进展。［5］在儿童和青少年发生的恶性肿瘤可以含有同样的分子异常，因为在成年人中看到的那些。因此，针对治疗成人癌症的靶向疗法或正在开发的疗法可能是有效的疗法，用于治疗儿童癌症。
为促进儿科药物开发铺平道路
为培养儿童安全有效药物的发展和可用性，美国的两个关键立法是2012年的永久性;儿童法案（BPCA）和儿科研究股权法（PREA）的最佳药品。BPCA是一项自愿计划，提供了6个月的额外营销绩效，以提出给予FDA认为高优先级的药物的儿科研究。［6］PREA是一个强制性项目，要求赞助商在特定情况下进行儿科研究，但不提供奖励。［7］BPCA和PREA加在一起，已经产生了800多种产品，在其标签上有特定的儿童使用信息。［８］
策下,安全性和有效性(评估)的产品,声称指示(s)的所有相关小儿亚种群(出生< 17岁),必须提交的应用程序(新药申请(NDA)、生物制品许可应用程序(BLA)或补充),一个新的活性成分,新的指示,除非评估被推迟或放弃，否则新剂型、新给药方案或新给药途径应提交给食品和药物管理局(FDA)。
PREA要求很少适用于癌症药物，因为1)PREA不适用于孤儿指定的适应症，2)如果声称的适应症没有发生或很少发生在儿童(如肺癌)，申办者可以请求豁免。
比赛法案于2020年8月18日开始．
《儿童竞赛法案》(RACE for Children Act)为加速儿童癌症治疗创造了一个平台，确保具有孤儿指定适应症的新癌症疗法不再免于PREA的限制。此外，如果用于治疗成人癌症的分子靶点(作用模式)与儿童癌症的生长或进展有实质性的相关性，FDA有权要求对儿童癌症进行此类治疗研究。［9］
计划提交一份原始2020年8月18日或之后用于成人癌症治疗的NDA或BLA将受《种族法案》修订后的PREA的约束。保荐人将被要求提交一份初始儿科研究计划(iPSP)，其中将包含计划中的儿科研究的概要和任何延期或放弃的请求，并附有支持文件。
以下是为《种族法案》做好准备的三条建议
1.告知比赛法案
- 充分计划以避免NDA/BLA文件的延误。从iPSP提交给FDA之日起，需要210天时间才能就iPSP达成协议或收到未达成协议的信函。
2.积极主动并早起
- 利用与肿瘤卓越中心儿科肿瘤学项目的早期咨询会议，并选择儿科审查委员会(PeRC)肿瘤学小组委员会的成员，就iPSP的发展寻求建议。会议将在收到请求后30天内举行。会议包应与会议请求一起提交。这些会议请求的介绍信应清楚地写明“FDARA iPSP会议请求”。［１２］
- 避免儿童研究的不必要重复，并考虑向FDA和EMA寻求正式的平行科学建议。［13］由于儿童癌症罕见，国际合作至关重要。
3.是创新的
- 利用文献和成人研究的知识来弥补差距。在处方药用户收费法案(PDUFA) VI中得到正式认可的模型信息药物开发(MIDD)利用广泛的定量模型来支持剂量优化，为疗效提供支持性证据，并帮助临床试验设计。［14］［１５］
- 考虑使用真实世界的数据作为在罕见疾病人群中优化儿科药物开发的手段。［16］
- 如果合适，考虑在第3阶段试验中与成年人一起注册青少年。2019年，FDA发布了一项指导草案，指出，赞助商可以在获得药代动力学和毒性数据后注册成年临床试验中的青少年，如果这些患者有复发癌症或没有其他治疗选择。［17］
准备一份合理的儿科计划需要多学科的方法，对《种族法案》的清晰理解，以及如何最好地驾驭它以达到你的目标。Certara拥有丰富的支持儿科项目的经验，提供具有调控策略的集成药物开发、PIPs和PSPs的开发、基于生理的药代动力学(PBPK)建模和模拟、群体PK分析等。
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［1］美国儿童癌症组织。美国儿童癌症统计。ASCO网站https://www.acco.org/us-childhood-cancer-statistics/，访问了2020年7月10日。
［2］美国儿童癌症组织。美国儿童癌症统计。ASCO网站https://www.acco.org/us-childhood-cancer-statistics/，访问了2020年7月10日。
［3］监测、流行病学和最终结果(SEER)计划。表28.2年龄调整SEER癌症发病率，1975-2015年，0-19岁SEER网站https://seer.cancer.gov/archive/csr/1975_2015/browse_csr.php?sectionSEL=28&pageSEL=sect_28_table.02#table2，访问了2020年7月10日。
［4］Cancer.net。儿童癌症的晚期影响。批准2019年6月。癌症网址https://www.cancer.net/navigating-cancer-care/children/late-effects-childhood-cancer.2020年7月12日。
［5］癌症基因组学办公室。国家癌症研究所。目标:产生有效治疗方法的治疗应用研究。上次更新于2019年7月5日。癌症基因组学办公室网站https://ocg.cancer.gov/programs/target2020年7月12日。
［6］fda分子靶向肿瘤药物儿科研究实施指南:FD&C法案第505B节修正案，《行业指南草案》，2019年12月。
［7］艾莉森·卡雷什医学博士，儿科和孕产妇保健人员
新药办公室，CDER, FDA网站，儿科药物开发:监管期望，新药办公室，CDER, FDA2020年7月15日
［８］食品和药物管理局。新的儿科标签信息数据库。截至2019年3月的变化。食品药品监督管理局网站https://www.accessdata.fda.gov/scripts/sda/sdNavigation.cfm?sd=labelingdatabase2020年7月12日。
［9］fda指南草案“fda分子靶向肿瘤药物儿科研究实施指南:FD&C法案行业指南第505B节修正案”(2019年12月)。食品药品监督管理局网站https://www.fda.gov/media/133440/download，访问了2020年7月10日。
［10］食品和药物管理局。fda分子靶向肿瘤药物儿科研究实施指南:FD&C行业指南第505B节修正案(2019年12月)。食品药品监督管理局网站https://www.fda.gov/media/133440/download2020年7月13日。
［11］食品和药物管理局。儿科研究计划：提交初始儿科研究计划和修改的儿科研究计划的内容和过程。2016年3月。FDA网站https://www.fda.gov/media/86340/download2020年7月13日。
［１２］FDA肿瘤卓越中心，FDA网站，2020年6月4日，儿科肿瘤产品开发早期建议会议(F型)1，于2020年7月15日生效。
［13］食品和药物管理局。一般原则EMA_FDA并行科学建议（人体药品）。2017年4月。FDA网站https://www.fda.gov/media/105211/download2020年7月13日。
［14］王勇，朱洪，马德武，等。亚博集团官网基于模型的药物开发:当前美国监管实践和未来考虑。临床药理学杂志。2019.105;(4):899-911。
［１５］刘军，李磊，刘建伟，等。基于模型的药物开亚博集团官网发在儿童药物开发、监管评估和标签中的作用。J clinical Pharmacol. 2019;59(S1):S104-S111。
［16］食品和药物管理局。FDA真实世界证据计划框架。2018年12月。食品药品监督管理局网站https://www.fda.gov/media/120060/download.2020年7月13日。
［17］食品和药物管理局。对将青少年患者纳入成人肿瘤临床试验指南的考虑。2019年3月。FDA网站,https://www.fda.gov/media/113499/download，访问了2020年7月15日。
