作者:Vijayalakshmi Chelliah, Georgia Lazarou, Piet van der Graaf和Andrzej Kierzek
免疫肿瘤学(IO)代表了一个优雅的解决方案;它利用病人自身的免疫系统来对抗癌症。
早期的IO研究使用单克隆抗体诱导患者的PD1/PD-L1和CTLA4受体的免疫反应，作为免疫系统检查点，成功地在标准护理无效的情况下取得了长期效益。但这种方法并不是对所有病人都有效。
目前的体内注射研究集中在联合治疗，因为这种方法允许使用多种化合物，根据特定的剂量和时间，针对个人的疾病甚至特定的肿瘤。
联合疗法的一个缺点是需要测试大量的可能靶点和剂量方案。现在有超过2000个活跃的IO临床试验1这一数字是前所未有的，不仅会增加药物开发成本，而且可能无法在现有的患者群体中实现。需要一种更有效的策略来改进这一过程，只允许有显著成功可能性的药物组合进入临床试验。
使用定量系统药理学(QSP)
188亚博 基于药物开发和调控决策的早期进展，通过机械药代动力学/药效学(PK/PD)建模和仿真实现。PK/PD模型描述了药物的吸收、分布、代谢、消除(ADME)和作用(药物如何影响机体)，已被全球制药公司和监管机构广泛采用。QSP将系统生物学和涉及健康和疾病的复杂生物学过程的信息引入PK/PD模型。
QSP允许化合物的PK、靶标结合和作用机制与肿瘤生长和免疫反应中涉及的分子和细胞相互作用的知识相结合。由此产生的定量、动态、硅模型可以预测新型药物组合的临床结果。
提高成功的可能性
IO联合治疗试验失败的一个主要原因是缺乏关于决定疗效的复杂动态因素的定量信息。传统的PK/PD模型通常使用经验模型将药理学靶标调制与临床结果联系起来，并没有使用所有可用的机制知识。这种信息差距可能导致选择不理想的组合和剂量方案。
QSP模型提供了一种有效的方法来细化药物选择过程，并减少所需试验的损耗率和数量。
回顾QSP应用程序
QSP模型可以在整个药物开发过程中发挥重要作用。它们可以支持假说生成、目标/组合选择和发现早期的验证。它们还提供了一个很好的替代常用的动物模型，这些动物模型在转化为人类方面的记录很差。
QSP允许测试机械假设和参数。它有助于量化不确定性领域，改善联合治疗和个性化治疗选择的决策。
QSP模型还有助于通过识别相关的患者亚组、给药方案和生物标志物来优化试验设计虚拟病人．
招聘虚拟病人
在任何治疗领域开发新药时，考虑患者的差异性是很重要的，但由于肿瘤分子的多样性，在肿瘤学领域尤其如此。
在最近的一次临床药理学与治疗学纸2，我们探讨了在QSP模型中使用模拟虚拟患者群体的好处。每个虚拟病人都被分配了特定的参数和变量，因此它们一起反映了这些值在真实病人群体中的分布。
虚拟患者方法在PK/PD建模和仿真中被广泛采用，经常用于基于年龄、性别、疾病或种族的特定患者群体研究。通过在虚拟病人中分配目标人群中发现的药物转运体和药物代谢酶的等位基因频率来模拟遗传变异。
QSP IO模型扩展到包括高通量分子生物学数据，以解释肿瘤分子变异。例如，癌症基因组图谱包含20,000多个原发癌症的基因组和转录组序列，并匹配33种癌症类型的正常样本。3.
然后可以进行虚拟试验，虚拟患者群体接受与真实试验相同的剂量方案。单个药物浓度-时间分布可以用来研究它们的可变性和对临床结果的影响。
临床试验中实际患者的结果也可以映射到Virtual patients上，以确定异质性生物标志物反应的潜在假设。
此外，重复模拟特定数量的患者的试验可用于预测试验之间的可变性和告知功率计算。
结论
QSP模型和虚拟病人是有价值的增加的IO药物开发设备。它们有助于提高寻找新的联合疗法的效率和效果。
Vijayalakshmi Chelliah(首席科学家)，Georgia Lazarou(高级研究科学家)，Piet van der Graaf (QSP高级副总裁)和Andrzej Kierzek(系统建模负责人)在Certara工作。
参考
- Xin Yu J, Hubbard-Lucey VM, Tang J.全球免疫肿瘤药物开发。Nat牧师药物讨论。18 899 - 900。（2019）.
- Chelliah V等。免疫肿瘤学的QSP方法:将虚拟患者加入发展范式。临床药理学与治疗学。2020年7月19日。https://ascpt.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/cpt.1987
- 癌症基因组图谱研究等。癌症基因组图谱泛癌症分析项目。Nat麝猫45 1113 - 1120。(2013)。