伊娃·吉尔·伯格伦和纳塔莉·戈塞林

寡核苷酸疗法是一类经过验证的药物，可通过基因沉默调节多种基因靶点，以防止编码的“疾病相关”蛋白质的表达。在这门课上开发药物很有挑战性。这就是为什么我们列出了8个临床药理学和药代动力学注意事项，您应该了解这些药物：

寡核苷酸疗法:它们是什么，如何工作?

1:寡核苷酸疗法有两种类型：¹

• 反义寡核苷酸(ASOs)通过沃森-克里克碱基配对与靶RNA结合，引起基因沉默。
• 双链短干扰RNA (siRNA):一种与RNA诱导沉默复合体(RISC)相结合的小RNA双链，其中一条(客运链)丢失，其余的一条(引导链)与RISC结合互补RNA，使其降解，使基因沉默。例如，patisiran (ONPATTRO)脂质纳米颗粒保护其siRNA不被循环系统中的内核酶和外核酶降解，并改善向作用靶点肝脏的运输。

监管临床药理学：对寡核苷酸的考虑

2：我是否需要考虑可能的药物-药物相互作用(ddi)

寡核苷酸在体外对药物代谢酶和转运体具有潜在的影响。^2-4从理论上讲，寡核苷酸也可以通过影响调控途径影响酶和转运体的表达。这是否意味着寡核苷酸可能对其他药物的处置有临床影响?寡核苷酸是否真的能在体内产生作用，是否能进入肝细胞、肠细胞和肾细胞，一直存在争论。然而，寡核苷酸可能被设计成进入肝细胞，在这种情况下，可以假定它们存在于通常的相互作用位点。⁵对于较老的寡核苷酸，如eteplirsen和ataluren，其半衰期很短，因此，根据给药频率，体外观察到的DDI效应可能在体内非常短暂。最近发展的稳定寡核苷酸有更持久的暴露，可引起临床相关的dis。

3：体外DDI研究是否为监管要求？

由于科学知识的差距，目前没有FDA或欧盟监管指南描述在提交上市申请时，哪些研究是新的实验性寡核苷酸药物。2019年，FDA发布了一项请求，要求公众就这些药物的肝肾损害、ddi、免疫原性和心脏安全性的特性发表意见。⁶Rogers等人最近发表了FDA对2012年至2018年以nda或INDs形式提交的21种寡核苷酸的数据的审查。⁷进行了七项体内DDI研究，其中一例被认为是阳性。

由于不能排除寡核苷酸的犯罪者效应，因此有理由相信，监管机构已经在获得科学建议的情况下推荐体外DDI犯罪者研究。这篇论文中所有FDA注册的药物都有关于酶和转运体的犯罪者效应的体外数据。根据FDA临床药理学审查报告，2018年后批准的viltolarsen (VILTEPSO)和golodirsen (VYONDIS 53)也是如此。

4：对于肾脏和/或肝脏损害的患者，我们需要考虑哪些因素?

肝肾功能降低可能不会导致目前可用的许多寡核苷酸暴露增加。然而，也有例外。在最近的FDA论文中，数据集中只有一种药物，外显子跳过eteplirsen，用于杜氏肌营养不良，被确定有显著的肾脏排泄，肾脏损害影响暴露。中度肾功能损害导致eteplirsen暴露平均增加2.4倍。⁸有趣的是，对于同一适应症，肾提取是2018年后批准的viltolarsen和golodirsen的主要消除途径，表明这不应被排除在主要消除机制之外。golodirsen暴露对肾脏损害的影响略低于eteplirsen，即严重肾损害的2倍。

在规划寡核苷酸的临床药理学发展项目时，需要考虑研究体外DDI的犯罪者效应，以及肾排泄对寡核苷酸消除的作用和肾损害的影响。我们希望主要的监管机构将更新他们的指南与目前的研究要求的信息。当获得更多信息时，可以进一步更新这些建议。今年FDA计划发布一份指南草案关于“支持IND提交的针对严重衰弱或危及生命疾病的个体化反义寡核苷酸药物产品的临床建议”。我们期待这一指导，并希望它也能为临床药理学领域提供建议。

药代动力学的考虑

5：寡核苷酸药物的药代动力学受修饰类型、对ASOs的偶联物和对sirna的载体控制。

• 麻生太郎。例如，在包括人类在内的所有物种中，含有硫代磷酸主链的ASOs广泛结合血浆蛋白(≥85%)，主要结合白蛋白。⁹这种与人血浆蛋白的高度结合有望减少肾小球滤过引起的尿排泄和药物的肾清除。与白蛋白的结合亲和力相对较低，允许吸收到组织中。
• siRNA药物电荷较少或与血浆蛋白结合较少(如sinas或morpholino核苷酸低聚物)，由于血液中的核酸酶代谢或尿液中的排泄，它们可迅速从血液中清除。例如，< 2.1%的patisiran与血浆蛋白结合，并且patisiran的最终消除半衰期仅为3天(ONPATTRO)。

6: ASGPR如何影响siRNA传递?

Givosiran和inclisiran是两种siRNA治疗药物，与三触媒结合N-乙酰半乳糖胺碳水化合物(GalNAc)与肝细胞上的流涎糖蛋白受体(ASGPR)结合。基于临床前模型，即使ASGPR水平降低50%，sirna - galnac结合活性仍保留，这表明在药理学相关剂量水平上，剩余的受体容量足以介导有效的galnac - sirna的有效摄取。¹⁰

7:siRNA的PK取样的时间过程可能比ASOs短，但PD取样的时间过程可能更长。

总消除半衰期(t_1／2)的短于t_1／2由于ASO在组织中的分布和从组织中清除较慢。¹¹然而，尽管siRNA疗法通常具有较短的消除半衰期(可达5天)，但给药频率间隔可达6个月，而ASO药物的给药频率为每周或每月。

8:寡核苷酸的血浆PK与其长期PD效应之间通常存在暂时性的脱节。

给药间隔的选择和给药调整主要以药物作用时间和PD协变量的长度为指导，而不是药物暴露时间。虽然inclisiran在48小时后被淘汰，但在3期研究中使用了6个月的给药间隔。

了解寡核苷酸的药代动力学将有助于您充分规划临床试验数据收集，以促进人群PK/PD建模活动，并支持您的剂量建议。

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参考文献

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