令人欣慰的是，自21世纪初以来，基于模型的药物发现和开发工具不断得到采用。1在支持目标验证、安全性、剂量发现和临床试验优化的建模工具方面取得了重大进展。主流临床科学杂志对这些工具及其应用的报道正在影响我们对药物发现和开发概念化的方式。对于当前的COVID-19大流行，建模工具已经在帮助优化和加速候选疗法。2
尽管有了这些进步，我们是否改变了解决药物开发问题的方式?特别是，我们是否理解并支持在药物开发的背景下，在不确定性下定量决策的科学，即决策分析?这个问题有两个方面:我们应该如何在不确定的情况下做出复杂的决定，以及我们如何在实际操作中做到这一点?
这两个方面都可以通过各种决策分析工具来解决，例如多属性效用技术3.临床效用指数(Clinical Utility Index)，结合候选药物的疗效、安全性和耐受性等关键属性，以优化剂量或在竞争药物之间进行比较。4 - 6这些工具基于管理学和经济学的原理。不管它们的起源是什么，它们改变了临床发展中关于理性和选择的对话的动态。无论药物开发决策是围绕投资、优先次序还是剂量发现，成功开发背后的不确定性都使大多数选择具有风险。具有高度不确定性的复杂决策问题往往留给个人判断，而没有仔细的定量分析的好处(图1)．
药物开发决策的不确定性并不是什么新鲜事。创新的困难和预测未来几十年的医疗需求的困难，以及发现靶点的临床相关性的不确定性，导致了更多有先例的靶点的开发，即具有一些生物学上的合理性和/或有效性的靶点。这些都向决策者提出了投资和优先级的挑战。当前的大流行病危机可能增加另一个层面的不确定性:政策和监管的不确定性。虽然决策分析工具在药物可得性、获取性和定价方面得到了很好的应用，但在临床开发方面的应用较少。
多属性效用分析可以帮助决策者在多种标准和不确定性下做出透明的决策。例如，它可以帮助药物开发人员决定是否暂停、终止或推进项目，或者选择预期投资回报最大的项目。要做到这一点，决策者需要吸收复杂而不完美的信息，并以透明的方式综合出整体情况。
临床效用指数(CUI)是多属性效用理论的应用7是一种辅助这种综合的工具。图2说明了属性的组合，例如有效性和安全性的度量:总体响应效用是单个属性响应水平的函数。这些属性可以从临床终点或生物标记效应到理化化合物特性、市场因素、获取、定价和成本。这些变量可以被提炼成一个综合效用分数，用于排名和选择。决策者可以测试总体效用对指定每个属性贡献的权重的敏感性。在属性级别的概率分布中捕获不确定性，从而导致在集合CUI上的概率分布。
这些工具是系统决策过程的组成部分，包括构建决策问题(包括要考虑的目标和备选方案)，量化关键的不确定性，用敏感性分析迭代地改进建模，以及开发实现决策的承诺。这个过程的优点是，它提供了一个理性和透明的方法，在不确定的情况下做出困难的权衡。当做出复杂的战略决策时，它可以减少不受量化过程指导的猜测和倡导。这个过程可以在药物发现、开发和监管团队中进行社会化，无论他们在哪里，在制药业、学术实验室或政府。
综合决策分析模型除了可以指导制药企业的决策外，还可以为企业的决策提供支持。例如，Kamal et al. (2017)8同化抗病毒药物奥司他韦临床开发过程中产生的各种模型，即药理学、流行病学和卫生经济学．这一综合框架能够证明，在大多数流感大流行情景下，低剂量和高剂量奥司他韦将显著减少感染人数，增加质量调整生命年，并能够节约成本。
在药物开发项目过程中产生的日益复杂的信息流和来自外部产生的研究的不同性质的数据来源给决策者提出了挑战。此外，药物发现过程以及监管和定价的性质不断变化，强调了需要一个决策分析框架，以增加决策过程的严密性和透明度。这将导致更仔细地考虑替代方案，更定量地考虑不确定性，并最终做出更高质量的决策。
随着创新生态系统和数据来源的不断发展，做出正确选择和权衡的挑战越来越需要一个严格的框架，无论是在公司还是公共政策层面。当前的大流行为药物开发人员和政策制定者在开发候选治疗和方案方面提供了许多紧迫的选择，这就更需要决策分析及其量化和比较选项的实用工具。通过使用决策分析工具，我们可以加快针对COVID-19和未来大流行的药物开发。
图1:关于资产开发计划的持续性的决策方法的简单视图
图2:聚合响应属性的临床效用指数的可视化。通常，将包含两个以上的属性。药效相关属性随剂量增加而增加，而安全性和耐受性属性随剂量减少。
参考文献
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