亚博集团官网模型信息的药物开发方法如生理药代动力学（PBPK）和定量系统药理学(QSP)已被证明是有效的支持和精简药物开发。PBPK已被习惯告知剂量和临床试验设计通过了解机制药物处理并预测：药物之间相互作用，变异药物清关和药物暴露. QSP结合计算建模和实验数据来检查药物、生物系统和疾病过程之间的关系。这种方法具有巨大的潜力，可以提高制药研发生产率，并为从早期发现到第三阶段的整个药物开发过程提供决策依据。QSP已用于设计First-in-Human临床试验，优化immuno-oncology药物发现和管理免疫原性在生物药物。
阿尔茨海默病(AD)是一种毁灭性的不可治愈的神经退行性疾病，其特征是记忆丧失、混乱和痴呆。在美国，AD是第六大致死原因。目前的治疗方法可能有助于缓解一些痴呆症症状，但对这种疾病的了解有限，阻碍了能够阻止或逆转疾病进展的治疗方法的开发。QSP模型可用于验证靶点，阐明疾病途径中的分子和细胞过程。1
然而，支持发展神经退行性疾病治疗的机制方法提出了挑战。脑容量的变化是评估特定生物标志物(如β淀粉样蛋白、胆固醇等)浓度所必需的，也是评估治疗这些复杂疾病的药物开发的重要参数。一般来说，定量模型假设脑容量不变。因此，需要开发一个动态模型来考虑衰老对脑容量的影响，以准确估计生物标志物浓度。
老化与脑大小之间的关系
年龄和性别是决定年龄的重要因素主要器官大小，例如，利用PBPK模型，肝脏，及其对预测安全和有效个体化给药的影响。在神经发育和疾病的情况下，分析老年临床数据是探讨老化对脑大小效果的手段，因为脑大小随着寿命而变化。在我们20年中，发生全脑发育，之后大脑规模逐渐减少。由于神经元死亡和/或退化，趋势主要发生在额叶。平均而言，脑皮质每天损失50,000至60,000神经元。在AD患者中，与健康的老年人相比，大脑比较小约10％。在晚期广告中，脑皮质萎缩。
用于阿尔茨海默病的生物标志物的疾病干预
生物标志物用于预诊断广告和确定疾病进展情况。这些生物标志物包括β淀粉样蛋白（Aβ），可溶性Aβ前体蛋白（SAPP），β-位点淀粉样蛋白前体蛋白质切割酶1（BACE-1）和Aβ自身抗体。
Aβ属于通过糖蛋白淀粉样蛋白前体蛋白（APP）的蛋白水解裂解释放的蛋白质家族。Aβ肽是敏感的，并且已知特异性诊断生物标志物在阿尔茨海默病病理学中发挥着核心作用，也可以是治疗广告的靶标。Aβ在AD患者中升高，斑块中的聚集体。斑块在细胞之间发展并破坏神经元功能。
QSP在神经退行性疾病研究中的应用
我们启动了一项研究，设计一个动态的QSP模型，将衰老和大脑大小结合起来，这将解决开发神经退行性疾病药物的复杂性。由于Aβ是AD的重要标记，我们选择这个作为我们的建模研究。使用动态模型研究特定的生物标志物(如a β)的积累，该模型考虑了由于衰老而导致的患者脑容量变化，使我们能够看到脑容量的减少与临床观察到的生物标志物浓度水平的增加之间的关系。
我们的模型目标是:
- 开发一个QSP模型，在估计生物标志物浓度时考虑脑容量变化
- 比较可变脑容量模型和恒定脑容量模型的结果
- 评估给定人群中脑容量变化的可变性对估计生物标志物浓度的影响
为了将特定的生物机制包括到模型中，我们需要更好地理解与Aβ（肽，AB40和AB42）的产生和构建多步生物计划的机制。为此，我们建立了一个初始生物图，以通过产生可溶性应用的α-分泌酶或BACE-1途径来证明该过程如何从APP对细胞膜切割到细胞膜。另一个组分是构建一个额外的步骤，该额外的步骤产生产生斑块的不溶性Aβ肽。
当我们使用我们的研究结果和之前发布的模型构建了描述APP处理的生物地图后，我们在两种不同的情况下创建了与该地图相关的方程:(2)一个完整的大脑发育/衰老的动态模型，包括整个生命周期的发育阶段和大小逐渐减小的过程。2,3,4.
我们的QSP建模方法采用了两步方法，如下所示。
步骤1。描述Aβ在大脑中产生的主要机制和相关性
第二步。将APP处理和Aβ代谢的QSP模型与考虑衰老对脑容量影响的模型相结合
在未来的博客中，我将回顾我们对不同类型人群使用不同参数值的模拟结果，以及我们如何在原始模型和大脑体积随时间变化的情况下实施这种综合方法。
要了解更多关于该项目的QSP模型开发的信息，请回顾我们在2018年瑞士蒙特勒PAGE会议上所做的介绍。
工具书类
- Lloret-Villas A, Varusai TM, Juty N, et al.(2017)。数学建模在理解神经退行性变机制中的影响:进化维度和未来方向。CPT Pharmacometrics Syst。药狼，6（2），73-86。
- Clausznitzer D，Pichardo-Almarza C，Relo，Al，等人。（2018）。阿尔茨海默病的定量系统药理学模型表明靶向鞘脂脂肪剂作为潜在治疗选项。CPT Pharmacometrics Syst。药狼，7，759-770。
- Ortega F，Stott J，Visser S和Bendtsen C.（2012）。α-，β-和γ分泌酶之间的相互作用在γ-分泌酶抑制剂存在下确定双相淀粉样蛋白-β蛋白水平。BIOL。化学。，288, 785 - 792。
- Potter R.，Patterson BW，Elbert DL等人。（2013）。体内淀粉样蛋白-β42产生，交换和衰减在Presenilin突变载体中增加。科学转化医学那5.（189），第189Ra77。
- Borzage M、Blüml S和Seri I.（2014年）。描述人类寿命连续体中大脑大小的方程式。大脑结构。219年功能。，141-150。